TEMEL VETERİNER MİKROBİYOLOJİ VE İMMÜNOLOJİ

Fagositoz olayı, myeloid seriye bağlı polimorfnükleer hücreler ve mononükleer fagositik hücreler tarafından gerçekleştirilir. Aktif olarak fagositoz yapan polimorfnükleer hücreler, nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller, mononükleer hücreler ise makrofajlardır.

Yüzey fagositozunda, bağlanmanın ve yutma işleminin gerçekleşmesi için başka maddelerin yardımına gerek yoktur. Ancak olay vücut sıvılarında geçiyorsa bu bağlanma kendiliğinden olmaz. Çünkü, elektrolit ortamda fagositlerin ve mikroorganizmaların yüzeyleri genellikle negatif yüklüdür. Fagositlerin mikroorganizmaya bağlanmasına engel olan bu duruma zeta potansiyeli denir. Bağlanmanın gerçekleşmesi için mikroorganizmanın yüzey elektrik yükünün değişmesi gerekir. Eğer mikroorganizmanın yüzeyi pozitif yüklü olan antikorlar veya komplement ile kaplanırsa elektrik yükü değişir. Böylece, fagositlerin üzerinde bulunan antikor reseptörleri (FcR) ve C3b reseptörleri ile bu bağlanma gerçekleşir. Mikroorganizma yüzeyini kaplayarak fagositozu kolaylaştıran böyle maddelere opsonin, bu olaya opsonizasyon denir.

Nötrofiller, vücuda giren mikroorganizmalara ilk müdahaleyi yapan fagositlerdir. Saldırmaya ve öldürmeye her an hazırdırlar ve diğer yollarla uyarılmaya ihtiyaçları yoktur. Nötrofilleri, özellikle mikrobiyal kökenli kemotaktik maddeler çeker. Nötrofillerin fagosite ettikleri mikroorganizmaları öldürme güçleri makrofajlara göre daha fazladır; bunun için
respiratorik yıkım mekanizmasını kullanırlar. Ancak, enerjileri sınırlı olduğundan az sayıda fagositoz yapabilirler ve birkaç fagositozdan sonra kendileri de ölürler.

Eğer mikroorganizmalar veya yabancı partiküller damara injekte edilirlerse, kandan hızla temizlenirler. Bu yabancı partiküllerin kandan temizlenme şekli hayvan türüne bağlıdır. Köpeklerde ve kemiricilerde bunların %80-90’ı dalak ve karaciğer makrofajları tarafından yakalanır. Dalak daha etkili bir filtre olmasına karşın, büyük hacmi nedeniyle karaciğerde daha çok antijen yakalanır. Buna karşın, ruminantlarda, atlarda, kedilerde ve domuzlarda kandaki mikroorganizmaların çoğu akciğer damarlarındaki makrofajlar tarafından yakalanır. Eğer spesifik antikorlar (opsonin) mevcutsa, mikroorganizmalar kandan daha çabuk temizlenir.

Vücuda giren antijenlerin çoğu, girdikleri andaki yapıları ile immun yanıtı etkili bir şekilde uyaramazlar. Antijenlerin büyük çoğunluğunun, özellikle de protein yapısındaki antijenlerin güçlü bir immun yanıtı uyarabilmeleri için, hücre içinde belli bir düzeye indirgenmeleri (antijen işlenmesi) ve MHC molekülleri ile birlikte T lenfositlerine sunulması (antijen sunulması) gerekir. İşlenme gerekliliği açısından iki temel antijen grubu vardır. T-bağımlı antijenler protein yapısındadır ve bunlar sadece işlendikten sonra T lenfositlerine sunulabilirler. T-bağımsız antijenler protein dışındaki kimyasal antijen gruplarıdır ve işlenmeden B lenfositlerini uyarabilirler. İşlenen antijenlere karşı güçlü ve uzun süreli bağışıklık oluşurken, işlenmeyen antijenlere karşı daha zayıf ve kısa süreli bağışıklık oluşur. İmmun yanıtı uyarmak için işlenmesi gerekli olan antijenler, ekzojen ve endojen olmak üzere iki gruba ayrılabilir. Çünkü, bu iki grup antijen tarafından farklı immun yanıt mekanizmaları uyarılır. Ekzojen antijenler, işlendikten sonra MHC sınıf II molekülleri ile, endojen antijenler MHC sınıf I molekülleri ile sunulurlar.

MHC sınıf I molekülleri MHC sınıf I lokusu tarafından kodlanır. Bu moleküller, eşey hücreleri dışındaki tüm çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunur. İmmun sistem hücrelerinde daha yoğun olarak bulunurlar. Tek bir polipeptid zincirinden oluşmuş, ilmekleri, sabit ve değişken bölgeleri olan yapılardır. Görevleri sitozolik yolla işlenmiş endojen antijenleri T-lenfositlerine sunmaktır. MHC sınıf II molekülleri MHC sınıf II lokusu tarafından kodlanır. Bu moleküller sadec makrofaj, dendritik hücre ve B lenfositi gibi profesyonel antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunur. İki polipeptid zincirinden oluşmuş, ilmekleri, sabit ve değişken bölgeleri olan yapılardır.

Sitokinler, çeşitli şekillerde adlandırılmakta ve sınıflandırılmaktadır. Lenfositler tarafından üretilen sitokinlere lenfokin, makrofajlar tarafından üretilenlere monokin adı verilmiştir. Ancak, sitokinler birden fazla hücre tipi tarafından da üretilebildikleri için, böyle bir ayrım yapmadan tümüne sitokin demek daha doğrudur. Sitokinler fonksiyonlarına göre sınıflandırılıp adlandırılabilirler. Buna göre, lenfositler ile diğer immun sistem hücreleri arasında ki ilişkileri düzenleyen sitokinlere interleukin (örn. IL-1, IL-2, IL-12) adı verilir. Yangı olayında görev alan ve kemotaktik özellikli sitokinlere kemokin denir. Bazı sitokinler, hücrelerin üreme ve çoğalmasını uyarırlar ki, bunlara büyüme faktörleri denir. Bunlardan başka, viral infeksiyonlarda görevli interferon (IFN), sitotoksik özellikli lenfotoksin veya tümör nekrozis faktörü (TNF) grupları vardır. Ancak, sitokinler birden çok fonksiyona sahip olabildikleri için, bir sitokin diğer bir grup içinde de yer alabilir.

Primer ve sekonder immun yanıt arasında önemli farklar ortaya çıkar. Antikor üretimi, primer immun yanıtta yaklaşık 2 haftada pik düzeye çıkıp aynı sürede hızla azalırken, sekonder immun yanıtta birkaç günde pik düzeye çıkıp haftalarca hatta aylarca yüksek seviyede kalır. Primer immun yanıtta üretilen antikorların çoğu IgM, az kısmı IgG olurken; sekonder immun yanıtta çoğunlukla IgG, antijene göre IgA ve IgE, az miktarda da IgM üretilir. Primer immun yanıtta üretilen antikorların antijene affinitesi düşükken, sekonder immun yanıtta antikorların affinitesi artar. Primer immun yanıtta antikorların çoğu lenf nodülleri ve dalakta üretilirken, sekonder immun yanıtta kemik iliğinde üretilir. Bunlardan da anlaşılacağı gibi, geçirilen infeksiyonlar veya aşılamalar ile kazanılan bağışıklığın temelinde bu mekanizmalar bulunmaktadır.

Bazı hücre içi bakteriler ve bazı protozoonlar da eğer bulundukları hücrede sitotoksik T lenfositlerini uyarabilecek değişiklikler yaparlarsa, bu hücrelerin sitotoksik etkisine maruz kalabilirler.

Sitotoksik T hücreleri tamamen uyarılıp hedef hücreye spesifik olarak bağlandıklarında bu hücreyi apoptozis mekanizmasıyla öldürürler. Sitotoksik T hücreleri, en önemli fonksiyonları olan apoptozisi üç mekanizma ile gerçekleştirebilirler; perforin yolu, CD95 yolu ve TNF-beta yolu. Bunların arasında infeksiyonlarda vücut savunması için en çok kullanılan yol perforin yoludur.

Sitotoksik T hücrelerinin tip I granülleri iki tip sitotoksin içerir; perforin ve granzim. Bu enzimler sitotoksik T hücrelerinin içindeki granüllerde salgılanmaya hazır şekilde bulunurlar. Sitotoksik T hücresi hedef hücreye bağlandıktan ve yüzey molekülleri ile gerekli uyarımı aldıktan sonra, bu enzimleri içeren granülleri hedef hücreye doğru boşaltılırlar. Perforinler, hedef hücre yüzeyinin lipid tabakasında silindir şeklinde açıklıklar oluşturur. (Doğal koşullarda perforinler hedef hücreleri tek başlarına öldürmezler.) Granzimler, perforinlerin açtıkları porlardan hücre içine girerler ve programlı normal hücre ölümünde çalışan proteazları taklit ederek, endonükleazları harekete geçirirler. Endonükleazlar da hedef hücre DNA’sını 200 bazlık parçalara ayırırlar ve hücre ölür. Kısaca apoptozis olarak nitelenen bu mekanizmayla, sadece hücre öldürülmez, hücre içindeki viruslar da etkisiz hale getirilmiş olur.

Vücuda giren bir mikroorganizmanın veya yabancı maddenin belirli immun sistem hücreleri tarafından yakalanarak yutulmasına fagositoz denir. Bu olay infeksiyon etkenlerinin etkisiz hale getirilmesi ve vücuttan uzaklaştırılması için en önemli erken savunma mekanizmalarından birisidir. Fagositoz olayı, myeloid seriye bağlı polimorfnükleer hücreler ve mononükleer fagositik hücreler tarafından gerçekleştirilir. Aktif olarak fagositoz yapan polimorfnükleer hücreler, nötrofiller ve eozinofiller, mononükleer hücreler ise makrofajlardır. Fagositoz nonspesifik bir bağışıklık mekanizmasıdır; fagositler mikroorganizma veya antijene göre özelleşmemişlerdir. Doğru cevap B’dir.

Fagositler mikroorganizmalar ile katı dokular içinde karşılaştıklarında bunları kolayca yakalayıp bağlanabilirler. Bu olaya yüzey fagositozu denir. Yüzey fagositozunda, bağlanmanın ve yutma işleminin gerçekleşmesi için başka maddelerin yardımına gerek yoktur. Ancak olay vücut sıvılarında geçiyorsa bu bağlanma kendiliğinden olmaz. Çünkü, elektrolit ortamda fagositlerin ve mikroorganizmaların yüzeyleri genellikle negatif yüklüdür. Fagositlerin mikroorganizmaya bağlanmasına engel olan bu duruma zeta potansiyeli denir. Doğru cevap A’dır.

Vücut savunmasında görev alan fagositik hücreler nötrofil, eozinofil, monosit ve makrofajlardır. Bu hücre tipleri tarafından gerçekleştirilen fagositozun temel mekanizması benzer olmasına rağmen, gerek olayın bazı aşamalarında gerekse fagosite olan materyal bakımından farklılıklar bulunabilir. Nötrofiller, vücuda giren mikroorganizmalara ilk müdahaleyi yapan fagositlerdir. Saldırmaya ve öldürmeye her an hazırdırlar ve diğer yollarla uyarılmaya ihtiyaçları yoktur. Nötrofilleri, özellikle mikrobiyal kökenli kemotaktik maddeler çeker. Nötrofillerin fagosite ettikleri mikroorganizmaları öldürme güçleri makrofajlara göre daha fazladır; bunun için respiratorik yıkım mekanizmasını kullanırlar. Eozinofiller de nötrofillere benzer şekilde fagositoz yaparlar. Eozinofilleri çeken kemotaktik maddeler çoğunlukla mast hücreleri tarafından salınır. Eozinofillerin büyük çoğunluğu dokularda yerleştiği için, damardan dokuya göç olayı fazla görülmez. Eozinofillerin respiratorik yıkım mekanizmasında hipoklorid yerine hipobromid iyonları oluşur ve bu da daha çok parazitler üzerine etkilidir. Makrofajlar tarafından gerçekleştirilen fagositozun aşamaları nötrofil fagositozuna benzer şekilde gelişir. Ancak, nötrofil fagositozundan farklı bazı özellikleri vardır. Makrofajlar sadece mikroorganizmaları değil, vücuda ait yaşlı, ölü veya hasarlı hücreleri, bunların artıklarını, hatta asbest ve partiküler karbon gibi inorganik maddeleri bile fagosite ederler. Makrofajlar daha geç aktive olurlar ve fagositoza nötrofillerden sonra başlarlar. Ancak, nötrofillerin aksine makrofajlar, yaşamları boyunca sürekli ve defalarca fagositoz yapabilirler. Doğru cevap C’dir.

Ekzojen olarak nitelenen antijenlerin işlenmesi ile ilgili mekanizmaya endozomal işlem denir. Hangi antijenlerin endozomal yolla işleneceği, dolayısıyla ekzojen antijen olarak niteleneceği, antijenin hücreye giriş şekline ve hücre içindeki konumuna bağlıdır. Hücreye fagozom içinde alınan, dolayısıyla sitoplazmada serbest olarak bulunmayan antijenler endozomal yolla işlenir ve ekzojen antijen olarak nitelenir. Antijen sunan profesyonel bir hücre, 200.000 adet MHC sınıf II molekülü taşıyabilir. Bir yardımcı T hücresi de 200-300 MHCpeptid kompleksi tarafından uyarılabilir. Böylece, antijen işleyen bir hücre aynı anda birçok farklı antijenik peptidi (epitopu) işleyerek bunları farklı yardımcı T lenfositlerine sunabilir. Doğru cevap D’dir.

Sitokinler, çoğunlukla immun sistem hücreleri tarafından salgılanan ve hücrelerin özelliklerini veya fonksiyonlarını etkileyen küçük proteinler veya glikoproteinlerdir. İmmun yanıtın her aşamasında, hormon benzeri bir etki ile hücrelerarası iletişimi sağlarlar. Diğer bir deyişle, hücrelerarası iletişimi sağlayan sinyal molekülleridir. İmmun sistem hücreleri de dahil olmak üzere birçok hücre tarafından salgılanırlar. Sitokinler, hücre gelişmesi, çoğalması, aktivasyonu, yangı, bağışıklık, doku tamiri ve morfogenezis gibi önemli biyolojik faaliyetleri düzenlerler ve işlevleri mutlak gereklidir. İmmun yanıtta hücrenin olduğu her olayda mutlaka sitokin fonksiyonu da vardır. Doğru cevap D’dir.

İmmun sistemin en çarpıcı özelliklerinden biri immunolojik bellektir. İmmunolojik bellek, immun sistemin daha önce karşılaştığı antijenlere karşı daha hızlı ve etkili bir yanıt vermesidir. Diğer bir deyişle, sekonder immun yanıt, immunolojik bellek sayesinde ortaya çıkar. İmmunolojik belleğin temeli de bellek B lenfositleridir. Bellek B hücreleri uzun ömürlüdür. İzotip değişimi geçirdiklerinden, yüzeylerinde antijen reseptörü olarak IgG taşırlar. En önemlisi de, affinite maturasyonu geçirdikleri için antijenlere daha iyi bağlanırlar. Bütün bunlara bağlı olarak, antijenle tekrar karşılaştıklarında (sekonder immun yanıtta), düşük antijen dozlarında bile, daha çabuk uyarılıp, humoral immun yanıtı kısa sürede pik düzeye çıkarabilirler. Primer immun yanıt sırasında oluşan diğer tip bellek B hücreleri üzerlerinde IgM taşırlar ve bölünerek varlıklarını devam ettirirler. Doğru cevap E’dir.

Antikorların Direkt Etkileri; Toksin Nötralizasyonu, Virus Nötralizasyonu ve Bakteriyel Adhezyon İnhibisyonudur. Doğru cevap B’dir.

Komplement sistemi tek bir mekanizma ile çalışmaz. Komplement reaksiyonları, ilk basamağı uyaran etkenlere göre iki farklı mekanizma ile çalışmaya başlar; klasik yol ve alternatif yol. Bu iki farklı yol ile başlayan mekanizmalar, belli bir aşamaya kadar kendilerine has reaksiyonları yürüttükten sonra, ortak bir reaksiyon zinciri ile sonlanırlar. Bu ortak yola terminal yol denir. Farklı yollarda ortaya çıkan komplement parçalarının fonksiyonları aynıdır. Klasik yol, antikorun antijene bağlanması ve C1 parçasının antikora bağlanması ile başlar. Bu nedenle klasik yol humoral bağışıklık kapsamında değerlendirilir. Alternatif yolu sialik asit içermeyen mikroorganizmaların yüzeyinde bir döngü şeklinde başlar ve devam eder. Alternatif yol, spesifik antikorlar olmasa da başlayabildiği için, nonspesifik bağışıklık kapsamında değerlendirilir. Doğru cevap D’dir.

Sitotoksik T hücreleri tamamen uyarılıp hedef hücreye spesifik olarak bağlandıklarında bu hücreyi apoptozis mekanizmasıyla öldürürler. Sitotoksik T hücreleri, en önemli fonksiyonları olan apoptozisi üç mekanizma ile gerçekleştirebilirler; perforin yolu, CD95 yolu ve TNF-beta yolu. Bunların arasında infeksiyonlarda vücut savunması için en çok kullanılan yol perforin yoludur. Sitotoksik T hücrelerinin tip I granülleri iki tip sitotoksin içerir; perforin ve granzim. Bu enzimler sitotoksik T hücrelerinin içindeki granüllerde salgılanmaya hazır şekilde bulunurlar. Sitotoksik T hücresi hedef hücreye bağlandıktan ve yüzey molekülleri ile gerekli uyarımı aldıktan sonra, bu enzimleri içeren granülleri hedef hücreye doğru boşaltılırlar. Doğru cevap D’dir.

Sitotoksik T lenfositleri spesifik hücresel immun yanıtın en önemli hücreleridir. Çoğunluğu sitotoksite vasıtasıyla gerçekleştirilen efektör fonksiyonları şunlardır. 1. Sitotoksik T lenfositleri, virusla infekte hücreleri apoptozis yoluyla öldürür. Sitotoksik T lenfositleri tarafından gerçekleştirilen apoptozis mekanizması viral infeksiyonlardaki en iyi savunma şeklidir. Çünkü, eğer infekte hücre başka bir mekanizma ile parçalanırsa, hücre ölmesine rağmen canlı viruslar çevreye yayılabilir. Apoptozis sırasında ise bir taraftan hücre ölürken, diğer taraftan endonükleazlar viral DNA’yı da parçalayarak virionun montajını, dolayısıyla virusun sağlam hücrelere yayılmasını engeller. 2. Viruslar dışında, bazı hücre içi bakteriler ve bazı protozoonlar da eğer bulundukları hücrede sitotoksik T lenfositlerini uyarabilecek değişiklikler yaparlarsa, bu hücrelerin sitotoksik etkisine maruz kalabilirler. 3. Sitotoksik T lenfositlerinin, tümör hücrelerinin öldürülmesinde ve yabancı doku transplantlarının reddinde önemli rolleri vardır. Tümör hücreleri üzerinde ortaya çıkan yeni tümör antijenleri endojen antijenler gibi işlem görür. 4. Sitotoksik T lenfositleri, T hücre gelişimini düzenler. Daha açık bir ifadeyle, timustaki gelişimleri sırasında otoreaktif T hücrelerini apoptozis yoluyla öldürürler. Doğru cevap D’dir.