ÖZEL BAĞIŞIKLIK OLAYLARI

Hücre yenilenmesinin mukozal savunmaya yaptığı katkı şu şekilde açıklanır; bağırsak lumenindeki patojenler mukozaya ulaşamadan bu serbest enterositlerle karşılaşırlar, bunlara bağlanırlar ve birlikte dışkı ile atılırlar. Böylece bağırsak boşluğuna bırakılan hücreler bir yem gibi kullanılmış olurlar.

Mukoz membranların yüzeyini kaplayan mukus tabakası diğer fonksiyonları yanında, mikroorganizmalara karşı savunmada da önemli bir role sahiptir. Mukus, kıvam olarak çok yoğun bir maddedir; mikroorganizmalar mukus tabakasını geçerek epitel hücrelerine kolayca ulaşamaz. Ayrıca, mukusu oluşturan maddeler içinde epitel hücrelerinin bakteri reseptörlerine benzer moleküller bulunur. Bakteri bunlara bağlandığında, mukozal hücrelere bağlanamaz. 

Ağızdan başlamak üzere bağırsakların sonuna kadar tüm sindirim kanalında çeşitli nonspesifik antimikrobiyal maddeler bulunur. Bunlardan en önemli olan lizozim enzimi tükürükte ve bağırsak salgısında bulunur. Lizozim, özellikle Gram pozitif bakterileri ve bazı virusları nonspesifik olarak öldürür. Bağırsak mukozasındaki panet hücreleri ve makrofajlar, bakteriler için toksik olan kriptidin ve defensin grubu maddeleri bağırsak boşluğuna salgılarlar. Bağırsak ve tükürük salgısında bulunan laktoperoksidaz sistemi birçok bakteri üzerinde toksik etki gösterir. Bağırsak salgısında bulunan laktoferrin, bakterilerin üremesi için gerekli serbest demiri bağlayarak etkili olur.

Sindirim kanalında onlarca farklı mikroorganizma türünden oluşan bir mikroflora bulunur. Bu dengeli mikroflora kendi içindeki bir mikroorganizmanın ön plana çıkmasına izin vermediği gibi, patojenlerin barsağa yerleşmesini de önler. Normal flora bakterileri, bağırsaktaki sınırlı besin kaynağı için patojenik organizmalarla yarışa girerek, bunların çoğalmalarını sınırlarlar. Bu olaya kompetatif eksluzyon (yarışla dışlama) da denir. Ayrıca, normal flora bakterileri patojenler üzerinde toksik etki yapan çeşitli inhibitör maddeler salgılar. Normal flora bakterilerinin metabolizma ürünleri ve bununla sağlanan düşük pH patojenlerin üremesini engeller. Normal flora bağırsak peristaltiğini arttırarak indirekt yolla da etki eder. Bunlara ek olarak, immun sistemin doğal gelişimi normal floranın yaptığı sürekli uyarıma bağlıdır. Bağırsak florası çeşitli nedenlerle bozulduğunda normal koşullarda hastalık oluşturmayan etkenler bile hastalık oluşturabilir.

Üst solunum sisteminin hava yolları, ince rulo tarzındaki turbinatlardan oluşmuştur ve bunlar havanın geçişi sırasında bir turbulans oluşturur. Hava turbulansı mikroorganizmaları ve yabancı partikülleri mukozal duvarlara doğru iterek mukusa yapışmalarını sağlar. Bu şeklide 10-15 µm’den büyük partiküller üst solunum yollarında tutulur. Benzer şekilde havanın bronşiollerden geçişi sırasında oluşan turbulans yabancı partikülleri bronşiyal duvarlardaki mukusa iter ve yapıştırır. Bu şekilde de 5 µm’den büyük olan partiküller tutulur. İçinde mikroplar ve partiküller biriken mukus kirpikli epitel hücrelerinin kirpik hareketleri ile taşınır ve dışarı atılır. Alveollere kadar inebilen 3-5 µm’den küçük mikroorganizmalar ise burada alveolar makrofajlar ve nötrofiller tarafından fagosite edilirler. Bu hücreler de daha sonra mukusa karışıp aynı yolla atılırlar.

Lizozim, laktoferrin ve laktoperoksidaz gibi enzimler ve mukus, dişi genital kanalının önemli savunma faktörleridir. Ayrıca, vagina kalıcı bir mikrofloraya sahiptir. Erişkin dişilerde, vagina duvarındaki hücreler döküldüğünde, vagina florasını oluşturan laktobasillere besin kaynağı olurlar. Laktobasiller de laktik asit üreterek ve ortamın pH’sını düşürerek, patojenlerin vaginaya yerleşmesini engellerler.

Üriner sistemin ise en önemli ve başlıca savunma mekanizması idrar akışıdır. İdrarın akışı, patojenlerin alt idrar kanalından böbreğe doğru ilerlemelerini engeller. Eğer herhangi bir nedenle idrar akışı çok azalır veya durursa, idrar kanalları, hatta böbrek, infeksiyonlara duyarlı hale gelir. Ayrıca, düşük pH’lı idrar da mikroorganizmaların üremesini önleyen diğer bir faktördür. İdrar kanallarında antimikrobiyal enzimler de bulunmasına rağmen, idrarın boşalmasıyla miktarları sürekli azaldığından doğal savunmada önemleri yoktur.

Sütün memeden periyodik olarak boşalması önemli bir savunma mekanizmasıdır. Memeye girip üreyen patojenlerin çoğu sütle birlikte tekrar dışarı atılırlar. Sütte bulunan çeşitli antimikrobiyal maddeler de savunmaya yardımcı olurlar. Sütte bulunan komplement, lizozim, laktoferrin ve laktoperoksidaz gibi maddelere ortak olarak lakteninler adı verilir. Sütte bulunan nötrofiller de nonspesifik savunmada önemli bir role sahiptirler.

Mukozal yüzeylerdeki bazı lenfoid dokular, immun yanıtı gerçekleştirmek için gerekli tüm elemanlara sahiptirler. Bu dokular arasında, farinksteki tonsiller, bağırsaktaki Peyer plakları, müstakil lenfoid düğümler, apendiks ve akciğerdeki lenfoid düğümler sayılabilir.

Mukozal yüzeylerde çeşitli hücresel savunma mekanizmaları yürütülür. Bu mekanizmaların tümünü bağırsak mukozasında görmek mümkündür. Bağırsak mukozasında en yaygın olarak bulunan ve antijenle ilk teması yapanlar, intraepitelyal lenfositlerdir. IEL’ler epitel hücreleri arasında ve altında bulunurlar. IEL’ler, M hücreleri veya epitel hücreleri tarafından işlenen antijenleri tanıdıkları gibi, hiç işlenmemiş antijenlere de TCR ile doğrudan bağlanabilirler. TCR ile antijenlere bağlandıklarında ürememelerine rağmen, çeşitli efektör fonksiyonlar yürütürler. IEL’ler bağırsak lumenindeki parazitler ve bakteriler üzerinde direkt sitotoksik etki gösterebilirler. NK hücreleri gibi ADCC mekanizmasında çalışabilirler. Bazı IEL’ler, kontrasupresör aktivite göstererek, gıda kökenli antijenlere karşı vücudun genelinde bir tolerans varken, bağırsak mukozasında bu antijenlere karşı immun yanıt oluştururlar. Mukozal dokularda ayrıca sitotoksik T lenfositleri ve NK hücreleri de bulunur. Bu hücreler sitotoksite ve ADCC gibi işlevlerini yürütürler.

Derinin, immun yanıtta rol oynayan hücreler keratinositler, Langerhans hücreleri, intraepidermal lenfositler, makrofajlar ve plazma hücreleridir.

Mikroorganizmalar veya diğer ekzojen antijenler, derinin doğal savunma engellerini aşıp epidermise veya dermise girdiklerinde; 1) intraepidermal lenfositler tarafından direk sitotoksik etkiye maruz kalırlar, 2) Langerhans hücreleri, keratinositler veya makrofajlar tarafından işlenirler. Keratinositler ve makrofajlar antijenleri derideki T lenfositlerine sunarken, Langerhans hücreleri lenf düğümlerine göçer ve antijenleri buradaki CD4 hücrelerine sunarlar. Böylece, deriden giren antijene karşı hem lokal immun yanıt, hem de sistemik immun yanıt oluşur.

Sığır fötusunun lenfoid organları, gebelik sürelerine göre nispeten erken dönemde gelişir. Sığırların gebelik süresi 240 gün olmasına karşın, timus 40. günde farkedilebilir. Kemik iliği ve dalak 55. günde görünür. Lenf nodülleri 60. günde bulunmasına karşın, Peyer plakları 175. günde ortaya çıkar. Periferal kan lenfositleri 45., IgM taşıyan B hücreleri 60. ve IgG taşıyan B hücreleri 135. günlerde saptanabilir. Sığır fötusu viruslara karşı en erken 73. günden itibaren immun yanıt oluşturabilir. Çeşitli mitojenlere karşı 75-80. günlerde immun yanıt oluşturulabilir. Sığır fötusunun kan nötrofilleri ve monositleri gebeliğin 130. gününde ortaya çıkar. Sığır fötal serumunda 75. günden itibaren litik aktivite görülür ve 90. günde komplement düzeyi ölçülebilir hale gelir. Diğer hayvan türlerinin fötuslarında da immun sistem organ ve hücrelerinin gelişimi aynı sırayı izler.

Fötal immun sistemin nisbi yetersizliğinin nedenleri, tam olgunlaşmaması, organize olamaması ve intrauterin yaşamda karşılaşacağı her türlü etkeni ilk kez tanıyor olmasından kaynaklanır. Ayrıca, doğuma yakın zamanlarda artan glukokortikoid düzeyleri, immun sistem hücrelerinin aktivitelerini daha da kısıtlamaktadır. Bütün bunların sonucu olarak, erişkinlerde çok hafif seyreden veya hiç görülmeyen
infeksiyonlar, fötusda çok şiddetli seyredip öldürücü olabilir.

Fötal infeksiyonlar üç temel seyir izleyebilir. 1) Eğer fötusun immun sistemi henüz tam fonksiyonel hale gelmeden patojen bir  mikroorganizma ile karşılaşırsa, önemli doku tahribi ve ardından ölüm gelir. Bu durum gebelin erken dönemlerinde görülür. 2) Eğer fötusun immun sistemi tam olarak gelişmeden az virulent bir mikroorganizma ile karşılaşırsa, immunolojik yanıtsızlık veya immunolojik tolerans gelişir. Böyle infeksiyonlar fötal yaşam boyunca, hatta ömür boyunca kalıcı olur. Fötusta kalıcı bir viral infeksiyon bulunmasına rağmen antikor yanıtı oluşmaz. Bu fötus diğer viruslara karşı ve farklı virusun antijenik tiplerine karşı immun yanıt oluşturabilir. 3)Fötusun immun sistemi geliştikten sonra bir mikroorganizmayla karşılaşırsa, buna karşı immun yanıt oluşturur. İnfeksiyonun bundan sonraki seyri ise erişkinlerden farklı değildir. Eğer immun sistem yeterli korumayı sağlarsa infeksiyon yenilir, eğer yeterli korumayı sağlamazsa sonuç ölüme kadar gidebilir. Çoğu bakterilere karşı fötal dönemde immun yanıt oluşmaz, bu özellik genellikle doğumdan sonra kazanılır.

Yenidoğanların immun sistemlerinin yetersiz kapasitede olmasının çeşitli nedenleri vardır. Bunlar arasında maternal antikorlar, maternal anti-idiotipik antikorlar, doğum anında glukokortikoid düzeyinin ve baskılayıcı T hücre aktivitesinin artması ve yavrunun patojenlerle ilk kez karşılaşıyor olması sayılabilir. Dolayısıyla, yavrular patojenlere spesifik primer immun yanıt oluşturmak durumundadırlar. Aslında, yenidoğanların çeşitli antijenlerle karşılaşması, immun sistemin olgunlaşması için gerekli bir aşamadır. Ancak primer immun yanıtın koruyucu düzeye çıkabilmesi için de en az 1-2 hafta gereklidir. Bu durumda, patojenler hastalık tablosunu hızla şiddetlendirirken, antijene spesifik immun yanıt yenidoğanı patojenlerden korumakta geç ve yetersiz kalacaktır. Spesifik bağışıklığın henüz etkili olamadığı yenidoğanlarda, savunma işi spesifik olmayan nötrofillere ve komplemente kalmaktadır. Yenidoğan buzağılar yaşamlarının ilk 10 gününde, erişkinlerden fazla düzeyde nötrofile sahiptirler. Bu hücreler, çeşitli bakterileri erişkin düzeyinde fagosite etme ve öldürme kapasitesine sahiptir, ancak kemotaktik yanıtları zayıftır. Yenidoğanlarda makrofaj aktivitesi zayıftır. Yenidoğan buzağı ve kuzularda toplam komplement aktivitesi ise erişkin düzeyinin %15-60’ı kadardır. Komplement düzeyi erişkin seviyesine buzağılarda 6 ayda ulaşır.

Kolostrum, veya ağız sütü, gebeliğin son birkaç haftasında meme salgılarının ve kandan geçen proteinlerin birikmesi ile oluşur. Bu yüzden, besin değeri ve bağışıklık elemanları yönünden çok zengindir. Kolostrumda bulunan antikorların çoğu anne kanından aktif olarak geçer. Kolostrum IgG yönünden çok zengindir, ayrıca daha az miktarlarda, IgA, IgM ve IgE de bulunur. İlk emzirmeden sonra kolostrumun içeriği saatler ile ifade edilebilecek kadar kısa sürede değişir ve süt niteliği kazanmaya başlar. Dolayısıyla bağışıklık elemanlarının konsantrasyonu da hızla düşer. Ruminantlar dışındaki hayvanların kolostrumlarında IgG baskın iken, sütte IgA daha yoğun hale gelir. Ruminantların gerek kolostrum gerekse sütlerindeki baskın immunglobulin sınıfı IgG1’dir. Kolostrum ayrıca, makrofaj, B ve T hücreleri de içerir. Kolostrumun her mililitresinde bu hücrelerden 2-3 milyon adet vardır.

Dokularda, doku sıvılarında ve kanda bakterileri öldüren (bakterisidal) ve bakterileri durduran (bakteriyostatik) çaşitli maddeler bulunur. Bunların etkileri bakteri türüne spesifik değildir, ancak bazı maddeler bazı bakteri grupları üzerinde daha etkili olabilir. Bakterilere karşı etkili olan en önemli maddelerden birisi lizozim’dir. Lizozim, hemen tüm vücut sıvılarında, yumurta akında ve dokularda bulunur. Gram pozitif bakteriler lizozimin etkisine daha duyarlıdırlar. Lizozim, spesifik antikorların bulunmadığı durumlarda bir opsonin olarak da çalışabilir. Serbest yağ asitleri
bakteri üremesini engelleyen önemli faktörlerdir. Genelde, oleik asit gibi doymamış yağ asitleri bakterisidal etki gösterirken, doymuş yağ asitleri mantar öldürücü (fungisidal) etki gösterirler. Memeli hayvanların dokularında ve hücrelerinde, lizin ve arginin yönünden zengin çeşitli antibakteriyel peptidler ve proteinler bulunur. Bunlar genellikle, nötrofiller ve trombositler tarafından salgılanan proteolitik enzimlerce sindirilen proteinlerden köken alırlar. Bunlardan başka çeşitli dokularda, spermin, spermidin, plakin ve defensinler gibi antibakteriyel maddeler bulunur.

Bakteri istilasını etkileyen en önemli faktörlerden biri, vücut sıvılarındaki demir düzeyidir. Birçok bakteri üremek için demire gereksinim duyar. Vücuttaki demirin çoğu, laktoferrin, transferrin ve ferritin gibi demir bağlayan proteinler tarafından tutulur. Bakteriyel infeksiyonlar sırasında bağırsaktan demir emilimi çok azalır, karaciğerde demir bağlayan proteinlerin üretimi artar ve vücuttaki demirin çoğu karaciğerde toplanır. Böylece, bakterilerin demir kaynakları kısıtlanmış ve üremeleri engellenmiş olur. Ancak, bazı bakteriler sahip oldukları demir bağlayan  proteinler vasıtasıyla serum proteinlerindeki demiri çekebilir ve kullanabilirler. Hemolitik anemi gibi serum demir düzeylerinin arttığı hastalıklarda, hayvanlar bakteriyel infeksiyonlara daha duyarlı hale gelirler.

IgM ve IgG sınıfı antikorlar bakteri yüzeyine bağlandıktan sonra klasik komplement yolunu aktive edebilirler. Komplementin aktivasyonu sonucu bakteri C3b parçası ile opsonize edilebilir veya reaksiyonların son aşamasında oluşan membran atak kompleksi (MAK) bakteriyi lize edebilir.
Spesifik antikorların henüz üretilmediği durumlarda sialik asit içermeyen bakteriler alternatif komplement yolunu direkt olarak aktive edebilir. Böylece opsonizasyon veya bakteri lizisi ile sonuçlanan komplement fonksiyonları gerçekleşir.

Viruslar antijenik yapılarını değiştirme özelliğine sahiptirler. Bazı virusların antijenik yönden farklı birçok serotipi bulunur. Böylece, bir serotipe karşı oluşan immun yanıt, diğer serotiplerden ileri gelen infeksiyonlara karşı koruma sağlamayabilir. Veya bir yıl salgınlara neden olan virus tipine karşı oluşan immun yanıt, daha sonraki yıl infeksiyona neden olan virusa karşı koruma sağlamaz. Bu tip antijenik değişikliğe antijenik varyasyon denir.