TEMEL VETERİNER FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ

Basit geçiş: İlaçların çoğu biyolojik zarları basit difüzyonla geçer. Küçük molekül ağırlıklı ve yapılarında suyu seven gruplar bulunan bileşikler zardaki kanallar, büyük molekül ağırlıklı ve yağı seven grup taşıyan bileşikler ise lipid zar vasıtasıyla geçerler. Basit difüzyonla geçişte bileşiğin yağdaki çözünürlüğü ve yağ/su dağılım katsayısı, iyonlaşma derecesi, zarın iki tarafındaki yoğunluk farkı önemli belirleyici unsurlardır. Bir maddenin molekülünde alkol (OH), amid (CO.NH2 ) ve karboksil (COOH) gruplarının bulunması sudaki; benzen halkası, hidrokarbon zinciri, steroid çekirdek, alkil, aril gibi grupların bulunması yağdaki çözünürlüğünü kolaylaştırır.

Etkin taşıma, sinir uçlarında amin yapılı nöromedyatörlerin (dopamin, noradrenalin) sinir ucuna alınmasında (burada amin pompası diye bilinir) da rol oynar.

Pinositoz: Endositoz (fagositoz) olarak da bilinen bu esasta hücre zarının cepe benzer şekilde bir girinti yaparak dış ortamda bulunan sıvı haldeki damlacığın buraya alınıp içeriğinin stoplazma ile birleştirilmesi olayıdır; oluşum yönünden sadece katı taneciklerin hücreye alınmasına aracılık eden fagositoza çok benzer. Pinositoz özellikle büyük molekül ağırlıklı maddeler ile kolloidlerin emilmelerinde; bazı zehirli veya yabancı maddelerin dalak ve karaciğerdeki retikulo-endotelyal sistem (RES), alveollerdeki katı taneciklerin alveoler fagositler tarafından uzaklaştırılmasında önem taşır. Fagositozla 200-400 bin molekül ağırlıklarındaki botulismus zehiri bile sindirim kanalından emilebilir, zehirlenme ve ölüme yol açabilir.

Bu yönden basit difüzyonu etkileyen olaylardan özellikle ilaç molekülünün büyüklüğü, iyonlaşma oranı, su veya yağdaki çözünürlüğü önemlidir. Bir ilacın molekülü ne kadar küçükse emilmesi de o ölçüde hızlıdır. Küçük molekül ağırlıklı ve hızlı emilen maddelerin emilmesini yavaşlatmak ve böylece etki süresini uzatmak için bazen etkisiz bir maddeyle birleştirilmeye başvurulur; bazı ilaçların enantat, dekanoat, sipionat, propiyonat, benzoat gibi esterleri bu uygulamanın başlıca örnekleridir. Bazen de, özellikle antelmentik ilaçların sindirim kanalından emilmesinin yavaşlatılması ve kanal boyunca uzun süreyle etkili yoğunluklarda kalmalarını sağlamak için bu türden uygulamalara (pamoat, hidroksinaftoat esterlerinin hazırlanması gibi) başvurulur. Herhangi bir maddenin su veya yağda çözünmesi polaritesiyle (molekülde yük bulunması durumu) yakından ilişkilidir; polar bileşikler suda, polar olmayanlar da yağda iyi çözünürler. Yağ-su dağılım katsayısı büyük olduğundan, iyonize olmamış ilaç molekülleri zarları kolay geçerler; buna karşılık, yağdaki çözünürlükleri son derece az olduğundan, iyonize ilaç moleküllerinin geçişi çok sınırlıdır. Kural olarak, ortam pH’sı düştüğü ölçüde zayıf organik asitlerin iyonize olmamış kısmının oranı yükselir ve emilmeleri kolaylaşırken, zayıf organik bazların iyonize moleküllerinin oranı yükselir ve emilmeleri azalır.

Biyoyaralanım terimi, damar-içi yol dışında diğer yollarla (ağız, kas-içi, deri-altı gibi) verildiği durumda, bir maddenin uygulama yerinden emilip dolaşıma geçen oranını ifade eder. Yüzde oranı ile (yani %) F değeri olarak bilinir; bir maddenin F değeri %60 denildiğinde, bu değer verilen ilaç miktarının (örneğin 1000 mg) belirtilen oranda (yani, %60) emilip vücuda girdiğini (yani, %60 x 1000 mg = 600 mg) gösterir.

Plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olanlar (% 80): Aspirin, diazepam, digitoksin, fenilbutazon, furosemid, kloksasilin, koumarin

Plazma proteinlerine bağlanma oranı orta olanlar (% 50-80): Betametazon, deksametazon, kloramfenikol, lidokain, meperidin, sülfizoksazol

Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olanlar (% 50): Amfetamin, ampisilin, digoksin, kafein, metisilin, morfin, sülfadiazin

Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok düşük olanlar (<% 10)Fenobarbital, gentamisin, kanamisin, strofantin, tobramisin

Herhangi bir ilacın yarı-ömrü (plama yarı-ömrü, atılma yarı-ömrü diye de bilinir) vücutta (veya plazmada) başlangıçta bulunan miktarının yarıya inmesi için geçen süre olarak tanımlanır. Bu terim; ilaçların etki süreleri ile ilişkilidir. Yarı-ömürlerine göre ilaçlar beş grupta toplanırlar

Çok Çabuk atılanlar: Ksilazin, penisilin G

Çabuk atılanlar: Asepromazin, butorfanol, difenoksilat, ketamin

Orta hızda atılanlar: Fluniksin, tiyopental

Yavaş atılanlar: Karprofen, oksazepam

Çok yavaş atılanlar: Diazepam, digitoksin, metadon, tiroksin

Reseptör tipleri: Tip 1, 2, 3 ve 4 reseptör olarak nitelenen reseptörler vardır; bunlardan bazılarının isimleri aşağıdaki gibidir. • Tip 1 reseptörler: α-Adrenerjik reseptörler (αA-R’ler), β-adrenerjik reseptörler (βA-R’ler), muskarinik asetilkolin reseptörleri (mAk-R’ler), dopamin reseptörleri (D-R’ler), gamma-aminobutirik asit reseptörleri (GABAB-R’ler), glutamat reseptörleri (Glu-R’ler), 5-hidroksitriptamin reseptörleri (5HT1,2,4,5-R’ler), adenozin 5’-trifosfat reseptörleri (P2X-R’ler) gibi.

Agonist: Bir madde bir reseptör veya hedef noktayı etkiliyor ve etkiyi başlatıyorsa bu agonist olarak tanımlanır. Adrenalin ve efedrin αA-R ve βA-R’lerin; asetilkolin (Ak) ve arekolin nikotinik ve muskarinik asetilkolin reseptörlerin (nAk-R, mAk-R); morfin, meperidin ve etorfin opioid reseptörlerin (O-R) agonistidirler. Antagonist: Bir madde bir reseptörü etkiliyor ama etkiyi başlatamıyorsa bu antagonist olarak nitelenir; antagonist, intrinsik etkinliği (reseptörü uyarma gücü-yeteneği) olmayan yani reseptörü uyaramayan veya reseptör-sonrası olayları başlatamayan maddedir. Dibenamin ve ergotamin αA-R’lerin; atropin ve skopolamin mAk-R’lerin; nalokson ve nalorfin O-R’lerin antagonistidir. Parsiyel agonist-antagonist (Dualist): Saf agonist veya antagoniste göre daha zayıf etkilidirler. Zayıf etkili maddeler küçük dozlarda kullanıldığında, agonistle aynı yönde (sinerjistik) etkileşme yapabilir. Normal veya yüksek dozlarda saf agoniste karşı genellikle antagonistik etkilidir. Butorfanol, nalorfin, pentazosin O-R’ler için dualist etkilidirler.

İlaçların biyolojik zarlardan geçişi aracısız  (basit geçiş) ve aracılı  (taşıt ile geçiş) olmaktadır. Basit geçiş ve süzülme aracısız; etkin taşıma, kolaylaştırılmış geçiş, iyonoforlar ve pinositoz (endositoz) aracılı taşıma örnekleridir.

Etkin taşıma: İlaç moleküllerinin yoğunluk ve elektro-kimyasal engele karşı biyolojik zarlardan enerji harcanarak ve doyurulabilir şekilde taşınmasıdır; taşıma işi metabolik zehirlerle (siyanür gibi) engellenir.

İlaçlar, belli bir yapıyı etkileyip kendilerine has etkilerini oluşturabilmeleri için etki noktasında belli bir eşik değerin üzerindeki miktarlarda bulunmaları ve bu düzeyde belli bir süre kalmaları gerekir. İlaçların etkileri için kritik bir değer olan bu miktara en küçük etkili yoğunluk (EKEY) adı verilir. Etki yerinde bu değerin üzerindeki bir yoğunluğu ve bunu belli bir süre devam ettirebilmek için ilaçlar belli aralıklarla ve genellikle bölünerek verilirler.

Vücudun enzim miktarı ve çeşitliliği bakımından en zengin organı karaciğerdir. Karaciğerde biyotransformasyon yönünden en önemli enzim grubu mikrozomal enzimlerdir; stokrom P450 enzimleri diye de bilinirler.

Asetilkolin esteraz (AkE): Sinir sistemini etkileyen bazı ilaçlar sinaps ve kavşaklarda uyarının geçişini sağlayan Ak’i parçalayan AkE etkinliğini engelleyerek, anılan yerlerde Ak birikmesine ve böylece parasempatomimetik etkiye sebep olurlar.

İlaç dozunun 2 katına çıkarılması etki şiddetinde 1,6 katı (doruk etkinin %64’ü), 4 katına çıkarılması 2,3 katı (veya %90’ı) artış yapabilmektedir.

Kullanılan maddenin kesilmesi halinde şahıs ciddi ve dayanılmaz tepkiler gösteriyor, maddenin verilmesiyle sakinleşiyorsa bu durum iptila olarak bilinir; kendini iyi hissetme hali (öfori) olarak da bilinen bu duruma daha ziyade morfin, heroin, kokain gibi maddeler yol açar. İptila, kişinin kimyasal maddeyi iradesi dışında kullanması halidir.

İlaçların doz fazlalığı veya hastaların duyarlılığı sonucu etkilerinin beklenenden daha şiddetli biçimde ortaya çıkması durumudur; yani, zararlı etki aslında sağaltıcı etkinin bir uzantısıdır.

Antijene maruz kalınmasını takiben 1-2 hafta içinde antikorlar şekillenir.

İlacın normal sağaltım dozunda kullanılması sırasında karşılaşılan etkiler yan etkiler;  sağaltım dozu üzerindeki miktarların kullanılması ile oluşan etkiler zehirli etkiler  olarak tanımlanır.

Şıklarda verilenlerin tamamı ilaçların vücuda giriş yollarıdır.