TEMEL İLAÇ BİLGİSİ VE AKILCI İLAÇ KULLANIMI

Biyoeşdeğerlik ise farmasötik eş değer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verildiğinde,
biyoyararlanımının ve terapötik etki ve güvenlik derecesinin aynı denilebilecek
düzeyde benzer olmasıdır.

Kimyasal eşdeğerlik iki farklı müstahzarın aynı etken maddeyi içermesi durumudur. Diğer müstahzardakiyle kimyasal olarak aynı etkin maddeyi içerse de bunun diğer ilaç için değişik türev, tuz ya da miktarda olması durumu ise farklı olarak kimyasal alternatif olarak isimlendirilir.

Terapötik ya da biyolojik eşdeğerlik ise farmasötik eşdeğer olan müstahzarların, tedavi ya da başka bir tıbbi amaçla kullanıldığında aynı etkiyi göstermeleri ve aynı oranda güvenli olmalarını belirtir. Kimyasal eşdeğerlik iki farklı müstahzarın aynı etken maddeyi içermesi durumudur. Farmakolojik eşdeğerlik iki ayrı farmasötik şeklin kimyasal içeriklerinin farklı fakat vücutta aynı etkin moleküllere dönüşen ve aynı farmakolojik etkiyi gösteren maddelerden oluşmasıdır. Farmasötik eşdeğerlik aynı etken maddenin, aynı miktarda, aynı veya benzer farmasötik şekilde, farklı firmalarca, değişik yardımcı madde ve üretim teknolojileriyle hazırlanmış farklı isimlerdeki müstahzarlarını ifade etmek için kullanılır.

Biyoyararlanım açısından farklılığın daha çok katı farmasötik formlarda görüldüğü söylenebilir. Çözeltilerde kimyasal es değerlik mevcut ise biyoyararlanım bakımından ciddi bir farklılık görülmez. Dozaj sekli, ilacın iyonizasyon derecesi ve yağ/su dağılım katsayısı, katı ilaçların dissolüsyon hızı, tuz formu, parçacık büyüklüğü, kristal şekli ve çözünme durumu, yardımcı maddelerle etkileşme ve kompleks oluşturması gibi faktörler, müstahzarlarda biyoyararlanım farklılıkları görülmesine neden olabilir.

Ülkemizde 1999 yılı itibariyle ise biyoeşdeğerlik çalışmaları zorunlu kılınmış ve 2000 yılında bu durumu sağlayamayan başvurular ruhsat alamamıştır. Böylelikle ülkemizde, ruhsat başvurusunda bulunmak isteyen üreticiler için bu çalışmaların yapılması zorunlu hale gelmiştir.

İlaç üretiminde kural ve yöntemleri kapsayan resmi kitaplara farmakope denir. ülkemizin de resmi olarak kullandığı Avrupa Farmakopesi’dir (EP).

Q10, Uluslararası Standartlar Teşkilatı (International Standards Organization -ISO)’nun kalite konseptine göre şekillenen, efektif ve geniş kapsamlı bir farmasötik kalite sistemi modelini tanımlamaktadır. Q10’da belirtilen bu model ürün döngüsünün değişik aşamalarında uygulanabilir. Bu yönde yapılacak uygulamalar yeniliğe ve devamlı gelişime olanak sağlamalı ve farmasötik üretim ve geliştirme faaliyetleri arasındaki bağlantıyı güçlendirmelidir. Q10’un üç temel amacı ise ürünün piyasaya sunumunu sağlamak, bir kontrol durumunun tesis edilmesi ve sürdürülmesi ile devamlı gelişimin mümkün kılınmasıdır.

Kalite kontrol, iyi üretim uygulamalarının bir parçası olarak ilgili testlerin gerçekleştirilmesini, materyal kullanımı, ürünlerin satış ve dağıtım öncesinde kalitelerinin istenilen düzeyde olduğuna karar verilmesini sağlayan bir takım prosedürleri içerir. Farmasötik ürünle ilgili risklerin ürüne dair her aşamada değerlendirilmesi, kontrol edilmesi ve gözden geçirilmesine kalite risk yönetimi denir. Üretim tesisinde ilacın kalite güvencesini sağlamak ve hataları önlemek için yapılan kontrol ve ölçümler, iyi Üretim Uygulamaları (Good Manufacturing Practices – GMP) olarak adlandırılır.

Ağırlık sapması testi, tablet üretimi için üretim sırasında ve sonrasında en çok yapılan testlerden biridir. Dağılma testi, dağılma cihazında su, yapay mide-bağırsak ortamı, 0.1 M HCl veya pH 6.8 tampon çözeltisinde, 37 °C sıcaklıkta tabletin granüllerine dağılmasına kadarki geçen süreyi kaydeden bir testtir. Çözünme hızı testi, tabletler açısından çok önemli bir kontrol parametresi olan bu test ile ilacın bir ortamda zamana karsı çözeltiye geçiş hızını saptama amaçlanır. Tablet çap ve kalınlık testi, tabletler için çap ve kalınlık testi mikrometre denilen cihaz ile gerçekleştirilir. Akışkanlık testi, non- konvansiyonel ürünlerde gerçekleştirilir.

Arıtılmıs su berraklık, koku, renk ve tat yönünden organoleptik kontrol yoluyla test edilir.

Optik beyazlatıcılara ilişkin testler hidrofil  Pamuğun fiziksel kontrollerinden biridir. A, B, C ve D seçenekleri flasterin fiziksel kontrolü için yapılan testleri ifade eder.

Eşdeğerlik, ilaçları farklı açılardan karşılaştırmaya elverecek şekilde başlıca 3 sınıfta değerlendirilir. Bunlar farmasötik eşdeğerlik, terapötik eşdeğerlik ve biyoeşdeğerliktir. Bunların haricinde farmakolojik eşdeğerlik, kimyasal eşdeğerlik ve klinik eşdeğerlik gibi kavramlar da mevcuttur; fakat bunlar otoritelerin belirlediği temel karşılaştırma kriterleri göz önüne alındığında gereksinimleri karşılayamazlar ve kabul görmezler.

Terapötik ya da biyolojik eşdeğerlik ise farmasötik eşdeğer olan müstahzarların, tedavi ya da başka bir tıbbi amaçla kullanıldığında aynı etkiyi göstermeleri ve aynı oranda güvenli olmalarını belirtir. Dolayısıyla terapötik eşdeğer olan müstahzarlar birbirinin yerine kullanılabilir. Resmi otoriteler için eşdeğer ilaç kabul edilme kriteri, terapötik eşdeğerliktir. Otoriteler bunun için bazen binleri bulabilen sayıda hasta ile yapılan karşı- laştırmalı klinik çalışmaları ve elde edilen verilerin istatistiksel analizi ile terapötik eşde- ğerliğin kanıtlanmasını talep eder. Fakat bu süreç oldukça zorlu ve masraı olduğu için biyoeşdeğerlik çalışmaları yapılarak da farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın terapötik eş değerlikleri ispatlanabilir. Bu durumdan anlaşılacağı üzere biyoeşdeğer olan ürünler, aynı zamanda terapötik eşdeğer özellik göstermektedir.

Orjinal İlaç, referans ilaç ya da ürün alanında geliştirilmiş ilk ürün olan ve gerekli etkinlik ve güvenlik testlerini geçerek ilaç firması tarafından satışa sunulmuş olan müstahzardır. Bir müstahzar için tüm bu biyoyararlanım çalışmaları, bir referans ilaç ya da ürün baz alınarak yapılır. Orijinal ilaç olarak da nitelendirilen ve tescil edilen bu müstahzar, tüm dünyada yasalarla ve patent haklarıyla belirli bir süre boyunca koruma altındadır. Böylelikle, patent süresi boyunca başka bir firma o ilacı üretme iznine sahip değildir. Bunun amacı, orijinal ilaç üreten şirketlerin fikri mülkiyet haklarının korunması ile mevcut ve yeni araştırmalar için gerekli araştırma-geliştirme (Ar-Ge) yatırımlarının ve maliyetlerinin karşılanabilmesidir.

Ülkemizde biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarına yönelik yapılan ve halen kullanımda olan düzenleme, 1994 yılında “Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik” ismiyle yayımlanan yönetmeliktir. In vivo ve in vitro çalışmaların nasıl yürütüleceği, bu çalışmaların gerçekleştirileceği yerlerin sahip olması gereken nitelikler ve kabul kriterleri de yine bu yönetmelik ile açıklığa kavuşturulmuştur. 1995 yılında, İyi Klinik Uygulamalar ve İyi Laboratuvar Uygulamaları kılavuzlarının yayınlanmasını, FDA ve AB kılavuzlarının tercüme edilmesi takip etmiştir. Bu sayede klinik araştırmaların yürütüleceği yerleri ilgilendiren kalite standartları da belirlenmiştir. Yine aynı yıl içinde, Sağlık Bakanlığı, piyasadaki mevcut ilaçlar ve ruhsatlandırma aşamasında bulunan ilaçlar için üreticilerden, biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım çalışmaları için talepte bulunmuştur. 1999 yılı itibariyle ise biyoeşdeğerlik çalışmaları zorunlu kılınmış ve 2000 yılında bu durumu sağlayamayan başvurular ruhsat alamamıştır. Böylelikle ülkemizde, ruhsat başvurusunda bulunmak isteyen üreticiler için bu çalışmaların yapılması zorunlu hale gelmiştir.

İlaç üretiminde kullanılan maddelerin analiz yöntemlerinin açıklandığı, bilimsel olarak uyulması gereken kuralları ve yöntemleri kapsayan resmi kitaplara farmakope denir. Kontrol aşamaları, ilacın tek bir bileşeniyle ilgili olmayıp etken madde, yardımcı maddeler, ambalaj gibi farklı birçok konuyu içerir. Bunlar hakkındaki tüm nitelikler ve test yöntemleri farmakopelerde kayıtlıdır. 

Kontrol aşamaları, ilacın tek bir bileşeniyle ilgili olmayıp etken madde, yardımcı maddeler, ambalaj gibi farklı birçok konuyu içerir. Bunlar hakkındaki tüm nitelikler ve test yöntemleri farmakopelerde kayıtlıdır. Bunlar arasında Amerikan Farmakopesi (USP), ülkemizin de artık resmi olarak kullandığı Avrupa Farmakopesi (EP), Çin Farmakopesi (ChP), Hindistan Farmakopesi (IP), İngiliz Farmakopesi (BP) ve Japon Farmakopesi (JP) gibi önemli farmakopeler de yer almaktadır.

Müstahzarların hazırlanmasında kullanılabilecek hammaddeleri tanımlayan farmakope standartlarının yanında örneğin, sentez sırasında ortaya çıkabilecek safsızlıkların izlemi, ICH yönergeleri çevresinde yapılmaktadır. ICH 1990 yılında Amerika, Avrupa ve Japonya’ya bağlı otoriteler tarafından, ruhsatlandırma aşamalarında kullanılmak üzere ihtiyaç duyulan kılavuzlar ve şartları, uluslararası düzeyde uyumlu hale getirmek amacıyla kurulmuş bir çatı örgüttür. ICH tarafından 2005 yılında yayınlanan Q8: Farmasötik Gelişim ve Q9: Kalite Risk Yönetimi yönergeleri ve 2008 yılında yayınlanan Q10: Farmasötik Kalite Sistemi yönergesi, ilaç endüstrisi açısından yeni bir kalite anlayışı getirmiştir. ICH’ın bu üç kılavuzu dışında Q1A-Q1F Stabilite, Q2 Analitik Validasyon, Q3A-Q3D Safsızlıklar, Q5A-Q5E Biyoteknolojik Ürünlerin Kalitesi, Q6A-Q6B Spesifikasyonlar, Q7 İyi Üretim Uygulamaları, Q11 İlaç Maddelerinin Geliştirilmesi ve Üretilmesi, Q12 Ya- şamdöngüsü Yönetimi ve kalite, güvenlik ya da etkinlik kategorilerinden bir tanesine tam olarak girmeyen ürünler için Kesişen Konular başlıklı bir kılavuzu bulunmaktadır.

Standartların izlenmesi, farklı mekanizmaların birbirini tamamlayıcı bir şekilde uygulandığı sistematik bir yapı sayesinde uygulamaya geçirilir. Bunların en başında bir ilaç üretim faaliyetinde, sürecin tümünü bir bütün olarak kapsayan ve kalitenin devamlılığını amaç edinen politikaların hepsi olarak tanımlanan kalite yönetimi gelir. Bu yüzden bütün işlemler, kalite yönetimine göre belirlenmiş standartlara uygun olarak gerçekleştirilir. Kalite yönetimi, üretici firmanın üst yönetimi tarafından belirlendiği için sorumluluk açısından her ne kadar bu kişilere ait olsa da konulan kalite hedeflerine ulaşılabilmesi için tüm personelin yanı sıra tedarik ve lojistik hizmetlerini sağlayan firmaların da katılımı olmaksızın tam anlamıyla gerçekleştirilemez.

Farmasötik Su Kontrolleri: İlaç üretiminde kullanılacak sular, farmakopelerde genellikle arıtılmış su olarak adlandırılırlar ve taşıdıkları özellikleri ya da arıtma yöntemlerine göre sınıflandırılırlar. Avrupa Farmakopesi’ne (EP) göre bu sular arıtılmış su, yüksek derecede arıtılmış su ve enjeksiyonluk sudur. Amerikan Farmakopesi’ne (USP) göre ise arıtılmış su, steril arıtılmış su, enjeksiyonluk su, steril enjeksiyonluk su, bakteriyostatikli enjeksiyonluk su, irrigasyon için steril su ve inhalasyon için steril sudur. USP’de belirtildiğine göre arıtılmış su, içme suyundan deiyonizasyon, distilasyon, iyon değişimi, ters osmoz, filtrasyon veya diğer bir yöntemle elde edilmiş sudur. Enjeksiyonluk su ise arıtılmış suya ek olarak, bir mililitresinde 0.25 USP Endotoksin Ünitesi’nden fazla endotoksin içeremez ve distilasyon veya ters osmoz yöntemleri kullanılarak elde edilmelidir. Arıtılmış suya yönelik yapılan testler ise şöyledir:

 E şıkkında bulunan yüzey aktif madde testi pansuman gereçleriyle ilgili kontrollerden biridir